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上海交大徐沁、龚清秋课题组合作建立拟南芥Hippo/SIK1蛋白激酶的激活路径

近日,上海交通大学生命科学技术学院徐沁、龚清秋课题组合作在Computational and Structural Biotechnology Journal在线发表题为An Allosteric Regulation Mechanism of Arabidopsis Serine/Threonine Kinase 1 (SIK1) Through Phosphorylation 的研究论文 。生命科学技术学院2018级本科生穆俊羲、2020级硕士生周家莉为本文并列第一作者,生命科学技术学院长聘教轨副教授龚清秋和副研究员徐沁为共同通讯作者。

此项工作延续龚清秋课题组对植物Hippo/STE20同功能蛋白SIK1的功能研究,从微观角度揭示了SIK1激酶域在磷酸化激活过程中的动态构象变化和残基作用路径。通过对比多种丝/苏氨酸激酶的一维序列和三维结构,使用同源建模构建了SIK1激酶域在磷酸化激活和去磷酸化失活状态下的稳定构象;通过分子动力学模拟了失活态磷酸化及激活态去磷酸化后的构象变化过程,基于残基运动相关性揭示了磷酸化位点通过变构效应调控活性口袋开合的残基作用路径;以实验验证了激活路径中若干关键残基对激酶活性的重要性。

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图1. 磷酸化产生的变构效应调节活性口袋开闭

尽管SIK1的N-端、C-端序列都是植物特异的并且高度无序,但其激酶域与人类MST1/2等STE20家族蛋白激酶结构同源性很高,激活机制具有高度的相似性。而这些激酶的激活路径中关键氨基酸的序列保守性与其所在位点的柔性相关:即核心低柔性区类似催化位点残基高度保守,而路径两端的磷酸化位点和活性调控位点位于高柔性loop区反而允许相对不同的残基执行类似的功能。因此,本研究结果不仅对植物Hippo通路与器官大小的研究有指导意义,也可为针对动物Hippo/MSTs设计小分子药物用于癌症治疗、器官再生提供结构参考;还为高柔性无规区域在蛋白质调控中的作用增加了一个典型案例,为酶工程和蛋白质设计提供了一些新的思考。

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图2. 计算与实验相结合揭示的关键残基作用机制

自2015年在国际上首次报道了植物Hippo通路的核心激酶SIK1,建立了SIK1-MOB1模块,并将Hippo/STE20促进细胞分裂退出与极性建立的功能推广到真核生物域后,龚清秋课题组继续进行植物Hippo通路的上下游组分鉴定,并开展通路的进化生物学研究。本研究得到国家自然科学基金、上海交通大学医工交叉项目、生命科学学科群交叉研究项目的支持。穆俊羲同学在徐沁副研究员的指导下,获得本科生研究计划(PRP)和大学生创新项目的支持。

论文链接https://doi.org/10.1016/j.csbj.2021.12.033

生命科学技术学院
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